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NMN治疗雌性小鼠线粒体突变不孕的实验研究,法国NMN代加工美国工厂一站式服务

来源:http://product.nmnoem.com/news650806.html

发布时间:2021/7/17 15:41:00

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    随着哺乳动物年龄的增长,生育能力下降,繁殖能力下降。这种繁殖力的下降被认为与线粒体突变的积累有关,线粒体是细胞的发电站。这些古老的细胞结构有自己的遗传密码,几乎完全是通过卵母细胞传递给后代的。卵母细胞是卵巢中的未发育卵细胞,是人类生命的开始。但是,衰老是否和如何在卵母细胞中积累线粒体DNA突变,调节生育仍不得而知。

     

    研究表明,老年妇女在卵母细胞中有更多的线粒体DNA点突变,并且囊胚形成率较低--胚胎被移植到子宫的发育阶段。重要的是,这些线粒体DNA突变通过减少卵巢原始和发育完成的卵泡--分泌激素的小卵巢囊--而降低雌性小鼠的生育能力。

    这种情况发生的原因是,线粒体DNA突变的积累破坏了卵母细胞在细胞能量生成的关键分子--烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)和一种称为NADH的高度相关的分子水平上的平衡,从而降低了生育能力。重要的是,可以通过在饮用水中加入烟酰胺单核苷酸(法国NMN)来纠正这种不平衡,以挽救卵母细胞的质量。这项研究指出,法国NMN是促进老年妇女或代谢紊乱妇女生育能力的卵母细胞老化的候选治疗选择。


     


    衰老过程中卵泡和精子线粒体点突变对生育的作用。卵母细胞在衰老过程中比精子积累了更多的mtDNA点突变,从而通过降低NADH/NAD+比值而加剧了女性生育能力的下降,法国NMN可以挽救这一现象。

    为什么生育率会随着年龄的增长而下降?

    年龄是影响男性生育能力和女性生育能力的关键因素之一。事实上,女性生育通常在24岁达到高峰,30岁后下降,50岁以后很少怀孕。线粒体功能紊乱在年龄和环境所致不孕症中起着重要作用。例如,据报道线粒体DNA缺失在人类卵巢老化过程中积累。

    因此,研究辅助生殖技术中的卵母细胞质量,往往需要对线粒体功能状态和线粒体DNA含量及完整性进行评估。但衰老、线粒体DNA突变和不孕症之间的联系仍不完全清楚。

    随着线粒体突变与年龄相关的增加人类受精率下降

    科学家们首次用下一代测序(NGS)来量化衰老对人单个卵母细胞线粒体突变积累的影响。他们检查了31岁以下和37岁以上妇女在胞质内精子注射(ICSI)过程中丢弃的发育未成卵母细胞,发现线粒体DNA有不同的突变类型。

    DNA点突变--一种只影响基因序列中一个或极少数核苷酸的突变--在老年女性患者中被检测为较丰富的突变。本研究还表明,线粒体DNA点突变与卵母细胞质量呈负相关,为胚胎辅助繁殖提供了潜在的生物标志物。

     

    37岁以上的老年女性卵母细胞线粒体DNA点突变多于31岁以下的年轻女性患者。这个图表显示线粒体dna(Mtdna)点突变的数量,其频率大于0.002。

    接下来,研究人员检查了体外受精患者年龄对受精率的影响(IVF)或ICSI。虽然受精率在青年组和老年组之间没有显着性差异,但在IVF和ICSI周期中,老年组的囊胚形成率明显低于年轻组。

    本研究回答了年龄相关的线粒体DNA突变破坏卵子发育的基本问题,并提示卵泡可能是女性不孕症的潜在治疗靶点。作者说:“我们的结果表明,老年女性患者的囊胚形成缺陷与卵母细胞线粒体DNA点突变增多有关。

     

    年龄为≥38岁的老年女性囊胚形成率低于30岁的年轻女性患者。青年女性和老年女性IVF(左;e)和ICSI(右;f)受精率、2PN优质胚胎率和囊胚形成率。在这两种情况下,与年轻妇女相比,老年妇女的囊胚形成率显著下降。

    NMN对线粒体突变小鼠生育能力的恢复

    NMN是一种关键的NAD+中间体,它可以增加转基因小鼠卵母细胞NADH的含量,从而积累线粒体DNA突变。NAD+含量随NADH的上调而变化,说明NMN处理后小鼠卵母细胞NADH/NAD+比值增加。

    科学家们随后想测试NMN在卵母细胞中将NADH恢复到NAD+水平是否对小鼠的生育能力有影响。为了做到这一点,他们检查了获得线粒体DNA突变的转基因小鼠的产仔数,这些小鼠被给予补充NMN的饮用水。他们看到的是,饮用NMN的水的老鼠比那些不喝NMN的老鼠有更大的产仔数。结果表明,NMN具有明显的改善雌性小鼠不孕症的作用。

     

    MtDNA突变的积累通过降低卵母细胞NADH与NAD+的比值而降低女性的生育能力。获得线粒体突变的转基因小鼠被给予有无NMN的水。然后检查它们的产仔数(顶部;b)和NADH/NAD+比(底部;d)。NMN处理增加了雌性小鼠的产仔数和NADH/NAD+比值。


     

    NMN缓解生育功能障碍

    NMN作为一种关键的NAD+前体物质,可增强NAD+的生物合成,改善衰老小鼠的代谢,缓解生育功能障碍。NMN处理提高了POLG突变小鼠卵母细胞中NADH的含量,进而提高卵母细胞的NADH/NAD+,改善线粒体DNA突变引起的卵母细胞衰老,有望为缓解年龄增长引起的不育提供新思路。

     

    卵泡和精子中线粒体DNA点突变对衰老过程中生育力的作用模型

    而澳大利亚新南威尔士大学和昆士兰大学在这一问题上的研究,则试图确定NAD+在卵母细胞中是否随年龄的增长而下降,从而导致卵母细胞质量下降和不育,及是否可通过NAD+前体NMN来逆转。

    研究人员发现与年幼(4至5周龄)的动物相比,老年动物的卵母细胞中NAD(P)H水平下降了。

     

    卵母细胞NAD(P)H水平随年龄下降

    为研究与年龄相关的卵母细胞NAD+水平下降是否会改变卵母细胞质量,研究人员用在饮用水添加NMN(2g/L),对14个月大的雌性动物进行了4周的NMN给药,对照组则在同水平没有NMN的情况下喝水,结果表明NAD+对卵泡和卵母细胞功能很重要。

    接下来,研究人员试图确定NMN可否改善卵母细胞。从输卵管中收集到的卵母细胞数据表明,增加NAD+可以提高老年雌性小鼠的排卵率,卵母细胞质量和总体活产率。

     

    NMN治疗可恢复卵母细胞质量, 卵泡动力学,胚胎发育和活产率

    鉴于NMN可使老年动物的卵母细胞特性有所改善,研究人员试图确定这是否能转化为可育性。结果表明,NAD+足以维持衰老期间的卵巢功能和女性生育力。

    接下来,研究方向转向NAD+水平的提升是否还会有益于胚胎发育。为测试这一点,研究使用老龄(12个月大)及年轻(4周大)的雌性小鼠体内发育完成卵母细胞进行体外受精。体外受精后,在有或无NMN的情况下培养胚胎。

    结果表明,补充NMN可以改善老年雌性卵母细胞的胚胎中胚泡的形成,但不能改善年轻雌性卵母细胞的胚胎中胚泡的形成。胚泡细胞数量是体外受精后植入母体成功的指标。

     

    体外NMN处理可增强胚胎形成

    该研究不仅拓展了人类对母源老化诱导质量退化的认知,也为未来应用NMN改善高龄女性生育力提供了理论依据。

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